非常重要的药物基因（Very Important Pharmacogenes, VIPs）是指在多种药物代谢过程中发挥作用（如CYP2C19）或可能导致严重药物反应变异（如HLA-B）的基因。2020年6月,PharmPKB根据美国食品药物监督管理局(FDA)公布的生物标志物名单、临床药物遗传实施联盟(CPIC)和药物基因组学研究网络(PGRN) 的名单进行证据评估，将VIPs名单分为三级：
VIPs分级及名单
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分级a |
数量 |
基因 |
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一级 |
34 |
ABCB1, ABCG2, ACE, ADRB1, ADRB2, CACNA1S, CFTR, COMT, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C19, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5, CYP4F2, DPYD, DRD2, F5, G6PD, GSTP1, HLA-B, MTHFR, MT-RNR1, NAT2, NUDT15, RYR1, SLC19A1, SLCO1B1, TPMT, TYMS, UGT1A1, VKORC1 |
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二级 |
25 |
ADH1A, ADH1B, ADH1C, AHR, ALDH1A1, ALOX5, BRCA1, CYP1A2, CYP2A13, CYP2E1, CYP2J2, GSTT1, HMGCR, KCNH2, KCNJ11, NQO1, NR1I2, P2RY1, P2RY12, PTGIS, PTGS2, SCN5A, SLC22A1, SULT1A1, VDR |
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癌症基因组 |
9 |
ABL1, ALK, BCR, BRAF, EGFR, ERBB2, KIT, KRAS, NRAS |
a一级：有大量证据支持其在药物基因组学中的重要性的基因。当一个新基因与CPIC临床指南的建议相关联时，他们将被添加到一级VIPs中。
二级：在药物基因组学中支持其重要性的证据有限的基因。
癌症基因组：肿瘤药物基因组学中重要的基因。随着新的证据和癌症治疗手段的出现，新的基因可能会被添加到癌症基因组列表中。
CYP2C19简介
CYP2C19基因编码细胞色素P450家族2亚家族C多肽19（CYP2C19）酶，位于10q23.33染色体上的细胞色素P450基因簇（Centromere-CYP2C18-CYP2C19-CYP2C9-CYP2C8-Telomere）中。CYP2C19酶主要表达在肝脏组织，但肠道也有一定量的表达。CYP2C19酶参与许多临床相关药物的代谢，例如抗抑郁药（丙咪嗪、阿米替林），苯二氮卓类（地西泮、氟硝西泮），甲苯妥英，质子泵抑制剂（PPI）和抗血小板前药氯吡格雷等。
CYP2C19酶与药物的关系
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分类 |
药物 |
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CYP2C19抑制剂（降低酶活性） |
氯霉素、西咪替丁、埃索美拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、异烟肼、氟伏拉明、伏立康唑、吲哚美辛、莫达非尼、噻氯匹定、托吡酯等 |
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CYP2C19 诱导剂（增加酶活性） |
卡马西平、炔诺酮、强的松、利福平、利托那韦、金丝桃素、地塞米松、青蒿素等 |
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经CYP2C19代谢 |
质子泵抑制剂、氯吡格雷、抗抑郁药、苯二氮卓衍生物等 |
CYP2C19等位基因
目前已知CYP2C19等位基因有*1、*2、*3、….*38共计38种。其中*1、*11、*13、*15、*18、*28、*38为正常功能等位基因；*2-8、*22、*24、*35-37为功能缺失等位基因；*9、*10、*16、*19、*25、*26为功能降低等位基因；*17为功能增强等位基因；*12、*14、*23、*29-34等位基因功能尚未明确。
CYP2C19*2、*3、*17等位基因简介
CYP2C19*2等位基因 rs4244285（c.681G>A），是外显子5中的G>A变异，可产生异常的剪接位点。导致mRNA的阅读框架改变，进而产生截短的无功能蛋白。CYP2C19* 2是最常见的CYP2C19功能缺失等位基因。CYP2C19*2在高加索人的分布频率约为12％，在非洲裔美国人为 15％，在亚洲人群为29-35％。
CYP2C19* 3等位基因rs4986893（c.636G>A），是外显子4中的G>A变异，导致终止密码子提前出现，进而在212位氨基酸处（p.W212X）合成终止。CYP2C19* 3在大多数人群中基因分布频率低于1％，而在亚洲人群较普遍为2-9％。
CYP2C19* 17等位基因rs12248560（c.-806C>T），是启动子区的C>T变异，为GATA转录因子家族建立了一个共有结合位点，导致CYP2C19的表达和活性增加。CYP2C19* 17等位基因分布频率在高加索人约为21％，在非洲裔美国人为 16％，亚洲人群约为3％。
CYP2C19常见突变体介绍
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Allele |
rsID |
Exon |
Nucleotide change |
Effect |
Asians subjects（%） |
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CYP2C19*1 |
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None |
Wild type |
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CYP2C19*2 |
rs4244285 |
5 |
c.681G > A |
Splicing defect; I331V |
29-35% |
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CYP2C19*3 |
rs4986893 |
4 |
c.636G > A |
W212X, Stop codon |
2-9% |
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CYP2C19*17 |
rs12248560 |
5'-flanking region |
c.-806C>T |
Increased gene transcription |
3% |
代谢类型
根据CYP2C19代谢底物的能力，可将个体分为超快代谢型（UM），包括：*1/*17,*17/*17；快代谢型（EM/NM a），包括：*1/*1；中间代谢型（IM），包括：*1/*2,*1/*3, *2/*17,*3/*17；慢代谢型（PM），包括*2/*2,*2/*3, *3/*3。
a: 根据CPIC命名标准，已将EM更新为NM。
(药剂科供稿 文 王根柱)
