创伤后应激障碍（Post-traumatic stress disorder，PTSD）是一种常见的精神疾病，其发病率正在逐渐上升。据估计，全球 7-8% 的人口在一生中的某个阶段患有创伤后应激障碍。暴力的人身攻击、自然或人为灾害、事故和其他形式的暴力可能是创伤后应激障碍最重要的诱因。除了内在因素和环境因素之外，越来越多的证据表明遗传因素在PTSD的发展和发病机制中起着重要作用。多巴胺受体家族一共有五个成员，其中根据结合的Gαs，olf 或者Gαi/o 蛋白的不同，又分为D1样家族和D2样家族。这两个家族的生理功能有着明显的不同，D1样家族成员在激活后会上调cAMP，而D2样家族成员在激活后则会下调cAMP。D2样家族成员包括DRD2 （D2 dopamine receptor） ，DRD3 （D3 dopamine receptor）以及DRD4 （D4 dopamine receptor） ，其中DRD2 是D2样家族中的重要成员，也是典型及非典型抗精神病药物及帕金森药物的主要靶点。DRD2被认为与精神分裂症、帕金森病、酗酒、药物成瘾、创伤后应激障碍等多种神经精神障碍有关系（多巴胺受体家族分类如下图所示）。

DRD2 基因位于人类染色体 11q23 上，包含九个外显子、几个内含子和一个短核苷酸重复序列。该基因可通过选择性剪接形成长型 （D2L）和短型 （D2S） 两种异构体，D2L高表达于纹状体、伏隔核、嗅球，在大脑皮质、基底前脑、边缘系统、下丘脑、后脑表达较低。D2S主要存在于黑质致密部和腹侧被盖区神经元胞体和树突。D2L为突触后膜受体，而D2S为突触前膜自主受体，参与调节多巴胺能神经元释放多巴胺。在健康人中，DRD2受体功能正常，可根据需要调节多巴胺释放。而一旦DRD2受体功能受损，不能抑制突触前的多巴胺神经元释放多巴胺，那么大脑就会被过多的多巴胺“淹没”，从而导致多巴胺功能亢进。

单核苷酸多态性（Single nucleotide polymorphisms，SNP）是人类最常见的基因突变类型，通过改变基因转录、表达和空间结构导致个体对多种疾病的易感性。到目前为止，一些DRD2的SNP位点已被证明与 PTSD 易感性相关。其中，rs1800497 C > T 是最常见的多态性位点，位于 DRD2 下游 10.5 kb处，且与锚蛋白重复和激酶1（Ankyrin Repeat And Kinase Domain Containing 1，ANKK1）基因相邻。该SNP也称为Taq1A，它有两种变体，即T（A1）和C（A2）变体。SNP导致173位的谷氨酸被赖氨酸取代。Taq1A多态性的核心意义在于其与DRD2的密度或功能的关联。大量研究表明，携带A1等位基因（即A1+基因型：A1/A1或A1/A2）的个体，其大脑特定区域（如纹状体）的DRD2密度或可用性低于仅携带A2等位基因（A2/A2基因型）的个体。C957T （rs6277）是DRD2 基因的另一个同义多态性，C957T多态性可以改变mRNA折叠，导致mRNA翻译，使其稳定性下降，从而减少DRD2表达的上调。据推测，Taq1A多态性与rs6277基因座的突变处于连锁不平衡状态，这也与DRD2 mRNA的表达降低有关。

（临床药学部供稿 文/图 李克勤）