β-内酰胺类抗生素作为临床治疗细菌感染的基石药物，其时间依赖性杀菌特性决定了“药物浓度超过最低抑菌浓度（MIC）的时间（fT>MIC）”是关键药效学指标。随着细菌耐药率上升及特殊人群（如重症、肥胖、儿童）药物暴露变异增加，延长输注（PI，含延长输注EI、持续输注CI）成为优化药效的重要策略。

一、PI 定义与药效学基础：明确边界与核心目标

1. 定义规范

基于《延长输注β-内酰胺类抗生素的国际共识建议》共识明确：输注时间≥1小时（含CI）定义为PI，其中EI通常为3-4小时，CI为给药间隔内持续输注；输注时间≤60分钟为短输注（SI），1-3小时输注暂不归类。该定义为临床方案设计与研究数据对比提供统一标准，避免因“延长”界定模糊导致的方案混乱。

2. 药效学靶点

β-内酰胺类的杀菌效果与fT>MIC直接相关，不同输注方式的预临床靶点存在差异：

SI与≤4小时 EI：需40%-70% fT>MIC以实现菌落形成单位（CFU）降低；

CI：需100% fT>MIC，且稳态游离药物浓度（fCss）需达MIC的4-8倍，此靶点对耐药抑制更优（虽无绝对耐药抑制靶点，但fCss>MIC 4-6倍可降低耐药风险）。

临床需结合药物种类调整：碳青霉烯类所需 fT>MIC（约 40%）低于青霉素类（40%-70%）与头孢菌素类（约70%），如头孢地尔对鲍曼不动杆菌需更高暴露，需个体化评估。

二、临床应用推荐：分人群精准施策

1. 重症成年患者（APACHE II≥15/SOFA≥9 或脓毒症）

推荐意见：建议优先选择 PI（尤其针对革兰氏阴性菌感染），以降低死亡率、提高临床治愈率（条件推荐，证据确定性极低）。

证据支撑：20 项随机对照试验（RCT）Meta分析显示，PI组死亡率数值更低（RR=0.86），临床治愈率显著提升（RR=1.10），微生物清除率更优（RR=1.21）。其中BLISS研究显示，CI组临床治愈率绝对获益达22%，BLINGII研究虽未达统计学差异，但亚组分析提示革兰氏阴性菌感染患者获益更显著。

注意事项：若患者存在增强型肾清除（CrCl>130mL/min），需警惕药物暴露不足，建议结合治疗药物监测（TDM）调整剂量。

2. 非重症成年患者（APACHE II<15/SOFA<9）

推荐意见：无法推荐或反对PI常规应用，需结合感染类型与病原菌敏感性决策（条件推荐，证据确定性极低）。

核心原因：6项RCT显示死亡率无差异（RR=1.06），8项RCT提示临床治愈率无显著获益（RR=1.00）。若病原菌MIC低（如敏感大肠埃希菌、脆弱拟杆菌）或感染较轻（如单纯尿路感染），SI已能满足fT>MIC需求，PI无额外价值。

3. 儿童患者

推荐意见：不推荐或反对常规PI，特殊情况（如新生儿革兰氏阴性菌迟发性败血症、囊性纤维化急性加重）需个体化评估（条件推荐，证据确定性极低）。

证据现状：仅5项对比研究，其中1项RCT显示新生儿EI美罗培南组临床改善率（61%vs 33%）、微生物清除率（82%vs 57%）更高，死亡率更低（14%vs 31%）；但其余研究（如儿童细菌性脑膜炎、发热中性粒细胞减少）未显示PI优势。此外，儿童群体PK变异大，如重症患儿增强型肾清除发生率高，且脑脊液等特殊部位药物穿透性数据不足（如美罗培南CI可能降低脑脊液fT>MIC）。

4. 肥胖患者（BMI≥30kg/m2）

推荐意见：无法推荐或反对常规PI，需结合药物PK特点与MIC调整方案（共识推荐）。

关键发现：肥胖患者β-内酰胺类清除率与分布容积显著增加（如哌拉西林清除率升高 30%-50%），Monte Carlo模拟显示，针对MIC≥16mg/L 的病原菌，PI可使目标达成率（PTA）提升 20%-40%。但临床结局数据缺乏，仅1项观察性研究提示CI头孢唑林在减重手术中可降低手术部位感染率（1.55%vs 4.16%）。

实践建议：肥胖重症患者建议选择高剂量PI（如哌拉西林-他唑巴坦4.5g、q8h、EI），并优先开展TDM。

三、PI 实施关键技术要点

1. TDM 策略

推荐原则：建议基于患者个体情况（感染严重程度、病原菌MIC、肾清除状态）个体化决定是否TDM，暂不推荐常规监测（共识推荐）。

靶点设定：SI/EI：目标fT>MIC 50%-70%；CI：目标100%fT>MIC且fCss≥4×MIC。

特殊人群：重症患者（尤其是增强型肾清除、肾替代治疗者）、囊性纤维化（CF）患者需重点监测。如CF患者PI头孢他啶时，TDM可使FEV1改善率提升15%-20%，且避免trough浓度低于MIC（CI组达标率100% vs SI组68%）。

2. 药物稳定性与输注方案

稳定性差异：需按药物种类制定储存与输注策略，如哌拉西林-他唑巴坦（含柠檬酸盐缓冲液）24小时内稳定，美罗培南室温稳定6-12小时，阿莫西林、氨苄西林降解较快（需冷藏且输注时间 ≤8小时）。

输注设备：门诊患者使用弹性输液泵时，需注意体温对稳定性的影响（如贴近皮肤导致温度升高，加速药物降解），建议选择避光、恒温设备。

3.负荷剂量应用

推荐意见：CI初始建议给予负荷剂量（如美罗培南1g负荷后1g/h CI），以快速达稳态浓度；EI是否需负荷剂量暂不明确（条件推荐，证据确定性极低）。

证据支持：亚组分析显示，使用负荷剂量的PI方案临床治愈率显著提升（RR=1.10），尤其重症患者获益更明显（RR=1.19），而无负荷剂量组无显著获益（RR=1.01）。

四、未来研究方向与临床提示

当前共识仍存在诸多未明确领域，如PI在妊娠患者、免疫缺陷患者中的应用，不同β-内酰胺类（如头孢他啶-阿维巴坦、美罗培南- 法硼巴坦）的PI剂量优化，以及PI与抗菌药物 stewardship 的结合策略。临床实践中，需平衡 PI的药效优势与实施成本（如输液设备、护理时间），优先在重症、高MIC病原菌感染、特殊PK人群中应用，并通过TDM实现精准给药，同时警惕过度使用导致的资源浪费。

参考文献：

[1]Hong, L. T., Downes, K. J., FakhriRavari, A., Abdul-Mutakabbir, J. C., Kuti, J. L., Jorgensen, S., Young, D. C., Alshaer, M. H., Bassetti, M., Bonomo, R. A., Gilchrist, M., Jang, S. M., Lodise, T., Roberts, J. A., T?ngdén, T., Zuppa, A., & Scheetz, M. H. (2023). International consensus recommendations for the use of prolonged-infusion beta-lactam antibiotics: Endorsed by the American College of Clinical Pharmacy, British Society for Antimicrobial Chemotherapy, Cystic Fibrosis Foundation, European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, Infectious Diseases Society of America, Society of Critical Care Medicine, and Society of Infectious Diseases Pharmacists. Pharmacotherapy, 43(8), 740–777. https://doi.org/10.1002/phar.2842

（药剂科临床药学部供稿 文 孙强）