多发性硬化（Multiple Sclerosis, MS）是一种自身免疫性神经炎症疾病，发病原因是免疫系统中“失控”的免疫细胞活化去攻击中枢神经系统，导致中枢神经的髓鞘损伤，进而造成脊髓、大脑以及视神经等功能受损，表现出反复发作的肢体无力、感觉异常、视力问题、膀胱或肠道功能异常、语言障碍、共济失调或认知能力损伤等多样性的复杂临床症状。当神经损伤积累到一定程度，MS即进入持续进展的状态，病情随时间缓慢恶化，最终可能会导致严重残疾、丧失自理能力等后果。
MS的治疗分为急性期治疗和缓解期治疗，大剂量、短疗程的糖皮质激素冲击疗法为急性期一线治疗方案，而缓解期治疗推荐应用疾病修正疗法（DMT），即应用DMT药物控制疾病、延缓复发，改善长期预后和残疾进展。
2020年5月，国家药品监督管理局通过优先审评及审批程序，批准诺华制药申报的1类创新药西尼莫德片（商品名：万立能）上市。该药目前获批用于治疗成人复发型多发性硬化，包括临床孤立综合征、复发缓解型疾病和活动性继发进展型疾病，上述三种类型涵盖了我国98.9%的患病人群，西尼莫德的最大亮点是可以帮助出现早期疾病进展信号的患者控制中枢炎症、促进髓鞘再生，是全球第一能够对病情有进展的复发型多发性患者实现神经修复、延缓残疾进展的口服DMT药物，因此西尼莫德的上市无疑是我国绝大多数多发性硬化患者的福音。
1.西尼莫德是如何发挥作用的？
西尼莫德是一种对鞘氨醇1-磷酸受体（S1PR）1型和5型具有高度选择性和亲和力的调控剂。
S1PR1受体在中枢主要分布在星形胶质细胞和小胶质细胞，西尼莫德穿过血脑屏障进入中枢后与S1PR1受体结合，使S1PR1受体下调从而减少星形胶质细胞和小胶质细胞的增生，减轻中枢炎症；S1PR5受体在中枢成熟的少突胶质细胞上高表达，西尼莫德与少突胶质细胞的S1PR5受体结合产生功能激动作用可促进髓鞘再生，以上机制使得西尼莫德同时具备了出色的中枢抗炎和促进神经髓鞘修复作用。
2.西尼莫德有几种规格？
口服薄膜包衣片，有 2 种规格，分别含有效成分西尼莫德0.25mg和2mg。
3.哪些患者不能使用西尼莫德？
（1）CYP2C9 * 3/* 3 基因亚型的MS患者；
（2）最近6个月经历过心肌梗死、不稳定心绞痛、脑卒中、短暂性脑缺血发作，
（3）需住院治疗的失代偿性心力衰竭，III级或IV级心力衰竭的MS患者；
（4）患者有莫氏II型房室传导阻滞二级、三级房室传导阻滞或病态窦房结综合征并且未成功安置心脏起搏器的MS患者。
4.服用西尼莫德后可能出现哪些不良反应？
最常见的不良事件为头痛、心动过缓、眩晕、鼻咽炎、恶心、淋巴细胞减少、鼻窦炎、ALT升高、眩晕、上呼吸道感染、流感、二级房室传导阻滞、泌尿系感染、嗜睡、呼吸困难等
5.CYP2C9基因型对西尼莫德代谢有什么影响？
细胞色素氧化酶P450 2C9(CYP2C9)是人类肝脏中一类重要的药物代谢酶，负责约15%临床上常用药物（特别是一些治疗范围较窄）的代谢，其中包括甲苯磺丁脲、S-华法林、苯妥英、格列甲嗪、格列苯脲、托拉噻咪、络沙坦、厄贝沙坦和许多非甾体类抗炎药物（如:布洛芬、氯诺昔康、双氯芬酸和蔡普生等药物）。西尼莫德在体内79.3%经CYP2C9代谢，18.5%经CYP3A4代谢，CYP2C9基因多态性的研究对西尼莫德代谢具有重要意义。
CYP2C9基因有意义的位点是CYP2C9*3和CYP2C9*2，CYP2C9*2在中国人群中极少发现，其中与亚洲人群最相关的位点是CYP2C9*3。CYP2C9的基因型不影响药物的吸收，但CYP2C9*3这种突变基因型会导致催化药物代谢的CYP单加氧酶活性降低，药效发挥性能提高，使临床患者出现不良反应的发生率较高。研究表明[1] 西尼莫德在CYP2C9*1/*1基因型的患者体内半衰期为41h，服用等剂量的西尼莫德后，CYP2C9*2/*3基因型患者的血药浓度是CYP2C9*1/*1基因型患者的2倍，半衰期延长为51h； CYP2C9*3/*3基因型患者的血药浓度是CYP2C9*1/*1基因型患者的4倍，半衰期延长为126h。突变型的CYP2C9酶（*3/*3）对西尼莫德的代谢能力减弱，因此不建议CYP2C9 * 3/* 3 基因亚型的MS患者使用西尼莫德。
参考文献：
[1]Gardin A, Ufer M, Legangneux E, Rossato G, Jin Y, Su Z, Pal P, Li W, Shakeri-Nejad K. Effect of Fluconazole Coadministration and CYP2C9 Genetic Polymorphism on Siponimod Pharmacokinetics in Healthy Subjects. Clin Pharmacokinet. 2019 Mar;58(3):349-361.
（药剂科供稿 文／图 原明璐）
