他汀类药物（statins）自从问世以来就成为世界上最为经典、有效，临床使用最为广泛的降脂药，具有延缓动脉粥样硬化和抗血栓等作用，广泛应用于心脑血管疾病患者的预防和治疗。他汀类药物通过竞争性抑制HMG-CoA（三羟基三甲基戊二酰辅酶A）还原酶从而减少胆固醇的生物合成，进而达到降低血脂的作用。有机阴离子转运多肽（OATP1B1）为跨膜转运蛋白，主要分布于肝脏。OATP1B1参与多种药物的转运，在他汀类药物代谢中负责将血液中的药物转移至肝脏中直接发挥药效或代谢转化为有活性的物质。
图1. 跨膜转运蛋白OATP1B1在肝脏细胞中的分布模式图
OATP1B1由定位在12号染色体上的SLCO1B1基因编码。研究表明SLCO1B1基因具有遗传多态性，其中388A>G、521T>C是两种常见的单核苷酸多态性，可以形成4种单倍型SLCO1B1*1a（388A-521T）、SLCO1B1*1b（388G-521T）、SLCO1B1*5（388A-521C）和SLCO1B1*15（388G-521C）。目前对SLCO1B1基因5号外显子c.521T>C（rs4149056）突变的研究最为充分，亚洲人群中的突变率约为16%。SLCO1B1 521T>C发生突变能显著降低OATP1B1的转运功能，从而导致他汀转运进入肝细胞的量减少，他汀的血药浓度增加，进而导致在高剂量使用他汀的突变型患者中，容易发生肌病（严重可导致横纹肌溶解症）等不良反应。有研究表明，他汀类药物导致的横纹肌溶解症超过60%的与其突变有关。
图2. SLCO1B1基因多态性与肌病间的关系
载脂蛋白E（ApoE）主要由肝细胞合成，占人体产生ApoE总量的75%。在血脂正常的人体中ApoE的血浆浓度为4-8mg/dl。ApoE通过多种途径参与机体的脂质的吸收、转化与清除的过程，是影响机体血脂水平、动脉粥样硬化发生发展的重要内在因素。ApoE基因被认为是高脂蛋白血症及动脉粥样硬化性血管病的易感候选基因。人类ApoE基因定位于19号染色体长臂上，有4个外显子和3个内含子，其中外显子编码的DNA序列主要有两种单核苷酸多态性526C>T和388T>C，形成3种单倍型分别是ApoE3（388T-526C）、ApoE2（388T-526T）、ApoE4（388C-526C）。可以产生三种纯合子遗传表型（ApoE3/3, ApoE2/2, ApoE4/4）及三种杂合子遗传表型（ApoE3/2, ApoE4/2, ApoE4/3）。ApoE4增加血浆中LDL的水平及动脉粥样硬化的风险。据文献报道，ApoE4携带者患冠心病的风险要高40%，并且他汀类药物对ApoE4携带者疗效往往不佳或无疗效，而对ApoE2携带者的降脂作用最强。
图3. ApoE与血浆脂蛋白间的关系
因此，对人类SLCO1B1基因和ApoE基因的多态性进行定性检测，可辅助医生对他汀类药物使用剂量、毒性反应及疗效进行预测。
图4. 他汀类药物体内代谢过程
（药剂科供稿 文/图 王根柱）
