门诊咨询窗口，一位患者咨询：近半年的时间，一直肚子疼、便秘，排气排便后缓解。去医院作了各种检查，没发现器质性病变，后来确诊为肠易激综合征，医生开了一种叫“利那洛肽”的药。这药管不管用？怎么吃？有啥副作用？平时应该注意什么？药师就这些问题说一说。
一、利那洛肽的药理学机制和特点
利那洛肽为一种含有14个氨基酸的合成肽类，与内源性鸟苷肽家族相关。利那洛肽的主要作用机制有以下2个方面。
1. 内脏镇痛作用
利那洛肽及其活性代谢产物均可与小肠上皮管腔表面的鸟苷酸环化酶-C（GC-C）受体结合。GC-C活化可使细胞内外环磷酸鸟苷(cGMP)浓度升高。细胞外cGMP通过降低疼痛神经纤维的活性，从而抑制痛觉冲动的传递和痛觉敏化，提高痛阈，缓解内脏疼痛。
2. 促肠液分泌/运输
通过激活囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)，细胞内环磷酸鸟苷（cGMP）可增加小肠腔内氯化物和碳酸氢盐的分泌量，促使水分子渗透性被动转运至细胞外，从而使小肠液分泌增多，软化粪便和结肠转运速度增快。简单地说就是通便+止痛。
利那洛肽口服后基本不吸收。在胃肠道局部代谢为主要活性代谢产物去酪氨酸，利那洛肽及去酪氨酸在胃肠道经酶降解为小分子肽，之后经蛋白质水解酶降解为天然氨基酸，从而丧失药理活性。有3%~5%的去酪氨酸从粪便排出。因此该药安全性较好。
二、利那洛肽临床上常用于治疗这种疾病
1. 用于治疗便秘型肠易激综合征(IBS-C)
肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）以腹痛、腹胀或腹部不适为主要症状，与排便相关或伴随排便习惯如频率和（或）粪便性状改变，通过临床常规检查，尚无法发现能解释这些症状的器质性疾病。根据粪便性状不同，IBS可分为腹泻型肠易激综合征(IBS-D)、便秘型肠易激综合征(IBS-C)、混合型肠易激综合征 (IBS-M) 和未分类型肠易激综合征(IBS-U)四种类型。IBS各种亚型也可相互重叠，而且IBS患者在不同亚型间可相互转换，所以治疗主要依据腹泻、便秘以及腹痛、腹胀等临床症状的发作频率和严重程度对症治疗。如果长期腹痛、腹胀、腹部不适伴有排便次数减少、排便费力、排便不尽感或硬/块状/颗粒状粪便，排气排便后有所缓解，需要警惕是IBS-C。国家药品监督管理局（NMPA）和美国FDA其用于治疗便秘型肠易激综合征(IBS-C)。
2. 用于治疗慢性特发性便秘(CIC)
慢性特发性便秘（CIC），也称为特发性便秘或功能性便秘，其特点为长期存在的排便困难、排便次数减少、粪便干硬等症状，且病程至少持续3个月以上。临床研究也证实利那洛肽在难治性便秘患者中有较好的疗效和安全性。利那洛肽可显著增加患者每周自发排便次数，改善排便费力和粪便性状，并可有效缓解腹胀等腹部不适症状。美国FDA已经批准利那洛肽用于治疗慢性特发性便秘(CIC)。
3. 用于治疗儿童功能性便秘(FC)
2024年3月《柳叶刀消化肝病学》杂志发布了一项关于利那洛肽用于治疗功能性便秘6-17岁儿童患者有效性和安全性的Ⅲ期临床试验内容，显示利那洛肽是功能性便秘儿童患者有效且耐受性良好的治疗方法。美国FDA已批准利那洛肽用于治疗儿童功能性便秘。
三、科学服用利那洛肽注意4点
1. 注意服用剂量和方法
首先，利那洛肽在不同人群中的服用剂量不同。
对于成人IBS-C患者，推荐剂量一次290 μg，一日1次。对于慢性特发性便秘(CIC)患者，初始剂量为一日72~145 μg，最大日剂量为290 μg。对于6~17岁儿童功能性便秘(FC)，一次72 μg，一日1次。
其次，需要注意利那洛肽的服用时间。由于与空腹给药相比，进食高脂早餐后立即服用利那洛肽可导致稀便和排便频率增加。利那洛肽应在每日首次进餐前至少30分钟服用。
最后，需要注意不得压碎或咀嚼药品胶囊或胶囊内容物。吞咽困难者可采取以下任何一种方法服用：①将胶囊内容物撒布于一茶匙苹果酱表面，立即服用且不得咀嚼。②将胶囊内容物倒入30 ml水中，轻轻搅拌至少20秒后立即服用，如有内容物残留，再加30 ml水，轻轻搅拌至少20秒后立即服用。③将胶囊内容物倒入30 ml水中，轻轻搅拌至少20秒后，采用适当注射器抽取混合液，在稳定压力(10 ml/10 s)下注入鼻胃管或胃管，用药后，再以至少10 ml水冲洗鼻胃管或胃管。
如过漏服一剂，不应补服，应在下一次给药时间服用下次剂量。
2. 注意药物的不良反应
利那洛肽最常见的不良反应是腹泻，大多为轻度至中度，发生率20%，通常在治疗初期出现，并可能随着持续治疗而缓解。如果出现，可以多喝水(每天至少饮水1500 ml)，并密切监测体重减轻的情况。如果发生持续(如超过1周)或重度腹泻，要及时停药就诊。其他常见的胃肠道反应还包扩腹痛、腹胀、胃肠胀气、病毒性胃肠炎、食欲减退等，发生率＞1%。上市后还有便血、直肠出血、恶心的报道。
其次，少数患者在服用利那洛肽期间，可出现低钾血症、脱水，极少数患者可出现碳酸氢盐降低。利那洛肽可导致腹泻，引起水电解质紊乱的风险。长期服用利那洛肽胶囊可能会扰乱肠道内菌群，导致体内钾元素过度流失，从而引发低钾血症。
第三，部分患者在服药期间可能会出现头晕、头痛等神经系统症状。
最后，极少患者用药后会出现皮肤皮疹、风疹、荨麻疹等。
需要注意的是，以上不良反应并不是每个人都会发生，而且通常症状较轻，持续时间较短。在使用利那洛肽胶囊时，应严格按照医生的指示服用，并注意观察身体反应。如果出现严重或持续的副作用，应及时就医咨询。
3. 注意谨慎与下列药物联用
质子泵抑制药、泻药、非甾体类抗炎药：合用可能增加发生腹泻的风险。
其他口服药物：利那洛肽引起严重或持续腹泻时，可能影响其他口服药物的吸收。与治疗窗窄的口服药物(如左甲状腺素)合用时需谨慎，因胃肠道吸收减少，可能减弱该类药物的疗效。
4. 注意特殊人群用药
由于6岁以下儿童鸟苷酸环化酶-C在小肠中的表达增加，更易发生腹泻，有严重脱水的风险，6岁以下儿童禁用。
对已知或疑似机械性胃肠道梗阻患者禁用。
对药物成分过敏的患者禁用。
老人使用利那洛肽出现腹泻、水电解质紊乱的风险较高，故应慎用。
尚无慢性炎症性肠病(如克罗恩病、溃疡性结肠炎)患者的研究资料，不推荐使用。
五、总结
利那洛肽是临床上治疗治疗便秘型肠易激综合征(IBS-C)的常用药，同时可用于治疗慢性特发性便秘(CIC)和儿童功能性便秘(FC)，安全性好。服药过程中需要注意可能诱发的不良反应。其次对于便秘型肠易激综合征(IBS-C)患者还应注重心理治疗。对于便秘的患者，不能仅仅依靠药物，还应注意调整饮食结构和养成良好的生活习惯。包括合理膳食如多增加纤维素和多饮水（1.5-2 L/d）、适度运动、建立良好的排便习惯等，有助于改善便秘症状。
参考文献
1. 利那洛肽胶囊药品说明书(2021-08-12)- (AstraZeneca AG)
2. 中华医学会消化病学分会胃肠功能性疾病协作组,中华医学会消化病学分会胃肠动力学组.2020年中国肠易激综合征专家共识意见[J].中华消化杂志,2020,40(12):803-818. DOI:10.3760/cma.j.cn311367-20201116- 00660.
3. 中华医学会,中华医学会杂志社,中华医学会消化病学分会,中华医学会全科医学分会,中华医学会《中华全科医师杂志》编辑委员会,消化系统疾病基层诊疗指南编写专家组.慢性便秘基层诊疗指南（2019年）[J].中华全科医师杂志,2020,19(12):1100-1107.DOI:10.3760/cma.j.cn114798-20201030-01109.
（药剂科供稿 文/图 邢百倩）
